Czym jest cholina?

Jest to organiczny związek chemiczny, którego rola jest niezwykle istotna - szczególnie w okresie płodowego rozwoju dziecka. Do niedawna uważano, że związek ten nie jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania organizmu ludzkiego, niemniej w roku 1998 Amerykański Instytut Medyczny wydał opracowanie z zakresami odpowiedniego spożycia choliny dla całej populacji [1]. Jednym z powodów tej zmiany w podejściu do choliny była wiedza o ograniczonej możliwości jej syntezy przez organizm ludzki. Dodatkowo, ilości związku potrzebne do sprawnego funkcjonowania są duże i dochodzą do prawie 1 g dziennie.

Kluczowe role w organizmie [1-3]:

Składnik fosfolipidów wchodzących w skład błon komórkowych - usprawniania przewodzenie sygnałów między komórkami, dodatkowo jest także pośrednikiem w aktywnym transporcie DHA (kwasu dokozaheksaenowego) do płodu.Synteza acetylocholiny, istotnej cząsteczki sygnałowej oddziałującej na ośrodkowy układ nerwowy, korzystny wpływ natworzenie połączeń neuronowych.

Regulacja gospodarki lipidowej; składnik VLDL.

Istotny składnik w cyklu kwasu foliowego, aktywny donor grup metylowych, które umożliwiają regulację poziomu aktywności genów. Źródło aż 3 grup metylowych, które mogą być wykorzystywane w cyklu kwasu foliowego do redukcji homocysteiny do aminokwasu metioniny.

Źródła w diecie:

- żółtko jaja kurzego – średnia zawartość w żółtku wynosi 110-120 mg choliny;

- wołowina,

- kurczak,

- ryby,

- kapustowate.


Powstawanie w organizmie:

Za syntezę związku odpowiadają komórki wątroby i działający w ich środowisku enzym o nazwie PEMT. Niemniej mechanizm ten jest całkowicie uzależniony do stężenia estrogenu w organizmie. W przypadku kobiet w okresie ciąży,kiedy stężenie estrogenów jest wyższe, endogenna produkcja choliny jest zwiększona. Wydawałoby się, że w tym okresie kobiety są ewolucyjnie zabezpieczone przed ewentualnymi niedoborami. Jak wykazują badania - cholina w ciąży jest aktywnie transportowana przez łożysko, a jej stężenie jest 14-krotnie większe w tkankach płodu w porównaniu do krwimatki [3,4].

Niemniej, badania wykonane na populacji kobiet w Stanach Zjednoczonych wykazały, że aż 22% z nich miało polimorfizmy genu kodującego enzym PEMT, co czyniło go niewrażliwym na działanie estrogenu.3 Jednocześnie należy także brać pod uwagę fakt współistniejącego dużego odsetka innych polimorfizmów np. 677C>T MTHFR, odpowiadający za przekształcanie kwasu folianów w jego zmetylowaną, aktywną formę, który poprzez redukcję aktywności enzymu zwiększa zapotrzebowanie na donory reszt metylowych [3-5].

Jak wskazują badania na polskich kobietach aż 50% z nich ma ten polimorfizm MTHFR6.


Zapotrzebowanie na cholinę w ciąży oraz rekomendacje dla kobiet karmiących piersią

Zapotrzebowanie na ten składnik, jak wykazało wiele badań naukowych, jest wysoce zmienne i zależne od kilkuczynników m.in. płci, mutacji genetycznych czy stanu fizjologicznego. To właśnie okres ciąży zwiększa znaczącozapotrzebowanie organizmu matki na ten składnik.


Rekomendacje Insititute of Medicine dla kobiet w ciąży to 450 mg/d, kobiet karmiących piersią 550 mg choliny dzienne.


Badanie NHANES przeprowadzone w USA wykazało, że cholina w ciąży jest przyjmowana w niewystarczającej dawce w przypadku aż 90% kobiet [3].


Jak jest w Polsce?

Wg danych GUS za 2013 r. średnie spożycie jaj na miesiąc na 1 osobę w gospodarstwie domowym to 14,81 sztuk, czyli pół jaja na dzień. Aby dostarczyć rekomendowaną ilość choliny w okresie ciąży, kobieta powinna codziennie spożywać aż 4 jaja!


Jaki związek ma cholina z epigenetyką?


Epigenetyka to dziedzina nauki badająca wpływ środowiska, m.in. diety, na poza genetyczne modyfikacje nici DNA. Takie zmiany, niewpływające na sekwencję samego kodu genetycznego, mogą modulować ekspresję niektórych genów i wpływać na zdrowie człowieka.


Metabolizm choliny w ciąży jest ściśle powiązany z metabolizmem folianów, witamin z grupy B (B6, B12, B2) oraz metioniną. Reakcje biochemiczne z udziałem reszt metylowych przekazywanych przez ten związek są niezbędne do„oznakowania” nici DNA. W procesie przyłączania reszt metylowych uczestniczy związek S-adenozylometionina orazenzymy DNA metylotranferazy (DNMT). Cholina, jako związek posiadający aż 3 reszty metylowe, jest składnikiem o dużym potencjale epigenetycznym. Dla przykładu daje ona ok. 30 mmoli metylu/dzień vs. metionina 10 mmol/dzień czy aktywna forma folianu 5-10 mmol/dzień [7].


Cholina ma także korzystny wpływ na redukcję uszkodzeń DNA. Jest głównym składnikiem wchodzącym w skład błon białkowo-lipidowych. Niedobory tego składnika mogą prowadzić do niekorzystnych zmian w budowie błony komórkowej, aw przypadku mitochondrii do nadprodukcji wolnych rodników. Wolne rodniki są główną przyczyną uszkodzeń strukturyDNA, natomiast braki w dostawie aktywnych składnikach cyklu folianów (kwas foliowy, cholina, metionina) uniemożliwiająefektywną naprawę uszkodzeń [8].


Dowody naukowe wykazujące korzystny wpływ dodatkowej podaży choliny w ciąży - u kobiet oczekujących potomstwa.


Cholina wspiera rozwój układu nerwowego dziecka.


Jej metabolizm jest ściśle powiązany z cyklem kwasu foliowego, a ten składnik ma istotne znaczenie w okresie kształtowania się mózgu płodu. Ponadto, jako kluczowy składnik neurotransmitera-acetylocholiny, ma ona wpływ na procesy związane z przetwarzaniem informacji w mózgu (odpowiedzialna m.in. za pamięć) oraz reakcją OUN na zmiany w środowisku. Badania na modelu zwierzęcym wykazują, że przyjmowanie choliny w ciąży wpływa korzystnie na strukturymózgu, w tym hipokampa, ośrodka odpowiedzialnego za pamięć oraz orientację przestrzenną [9].


Kobiety, które spożywały niewielkie ilości choliny w ciąży miały aż 4-krotnie zwiększone ryzyko urodzenia dziecka z WCNw porównaniu do kobiet spożywających znacznie większe ilości tego składnika [10].


Cholina (w ciąży – dostarczana w postaci dodatkowych dawek) wpływa korzystnie na rozwój umysłowy dziecka. Jejdługoterminowy wpływ na znaczenie w m.in. w rozwoju pamięci wzrokowej.


Projekt Viva, 813 par matka-dziecko

Badano spożycie choliny oraz innych składników odżywczych służących za donory reszt metylowych – kwestionariusz dietetyczny.

Testy funkcji poznawczych dla dzieci w wieku 7 lat oraz ich matek.

Średnie spożycie w II trymestrze wyniosło 328 mg/d.

Dzieci kobiet z najwyższym średnim spożyciem choliny w ciąży miały lepsze wyniki w teście oceniającym pamięć wzrokową w porównaniu do dzieci, których mamy spożywały znacznie mniej tego związku. Płeć dziecka, wykształcenie matki czy spożycie innych składników nie było powiązane z uzyskanym wynikiem testu poznawczego [11].


Cholina redukuje ryzyko stanu przedrzucawkowego

Związek ten poprawia ukrwienie łożyska poprzez korzystny wpływ na rozrost naczyń krwionośnych. Odpowiedni przepływ krwi przez naczynia łożyska, jest niezbędny do utrzymania optymalnej dostawy składników odżywczych oraz tlenu do rozwijającego się płodu. Wszelkie zaburzenia w tym przepływie mogą prowadzić do zaburzeń wzrastania dziecka oraz wystąpienia stanu przedrzucawkowego.

Badanie obejmowało zdrowe kobiety w ciąży (n=26), które przez 12 tygodni (od 26-29 t.c.) otrzymywały wysokie dawki choliny:

- grupa 450 mg/d, rekomendacje dla kobiet ciężarnych;

- grupa 930 mg/dziennie.

Wysokie dawki związku - 930 mg/d - redukowały o 30% ilość kinazy (sFLT1) hamującej korzystne działanie czynnikawzrostu nabłonka naczyniowego (VEGF), co skutkowało poprawą przepływu krwi w łożysku - redukcja ryzyka stanuprzedrzucawkowego [12].


Cholina moduluje odpowiedź na sytuacje stresowe

Programowanie aktywności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) u dziecka. Oś HPA odpowiada za modulowanie odpowiedzi na bodźce wywołujące stres. Końcowym etapem kaskady jest wytworzenie przez nadnercza hormonukortyzolu, który odpowiada za zmiany w metabolizmie organizmu (np. podwyższenie poziomu glukozy, redukcjazużywania tlenu przez mięśnie).


Badanie obejmowało zdrowe kobiety w ciąży (n =24), które przez 12 tygodni (od 26-29 t.c.) otrzymywały wysokie dawkicholiny:

- grupa 450 mg/d;

- grupa 930 mg/dziennie.


Podaż wysokich dawek związku redukowała aktywność przysadki - dzieci z grupy wysokiej podaży choliny miały o 33%mniejsze stężenie kortyzolu - hormonu stresu we krwi pępowinowej po urodzeniu. Podwyższona aktywność HPAprowadzi do zwiększonego ryzyka chorób wywoływanych stresem tj. cukrzycy typu 2 i nadciśnienia [13].


Literatura

[1] Institute of Medicine ( 1998 ) Choline. In Dietary Reference Intakes for Folate, Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B12,Pantothenic Acid, Biotin, and Choline , 1. National Academy Press , Washington, DC, pp. 390–422.

[2] Erdman Jr J.W., Macdonald J.A., Zeisel S.H.: Present Knowledge in Nutrition, 10th edition, Wiley- Blackwell 2012.

[3] Zeisel SH. International Journal of women’s Health. 2013;5.

[4] Zeisel SH. Nutr Rev. 2009;67(11):615-23.

[5] Czeczot H. Postępy Hig Med Dosw. (online), 2008; 62: 405-419.

[6] Seremak-Mrozikiewicz A. et al. Archives of Perinatal Medicine 2013;19(1):12-18.

[7] Chango A, Pogribny IP. Nutrients 2015; 7:2748-70.

[8] Zeisel SH. Mutat Res. 2012; 733(1-2): 34–38.

[9] Zeisel SH. Annu Rev Nutr. 2006 ; 26: 229–250.

[10] Shaw GM et al. Am. J. Epidemiol 2004;160:102–9.

[11] Boeke CE et al. Am J Epidemiol. 2013; 177(12):1338-47.

[12] Jiang, X. et al. FASEB J. 2013;27,:1245–1253.

[13] Jiang, X. et al. FASEB J. 2012; 26, 3563– 3574.


Słowniczek:

Homocysteina- to aminokwas z dużą zawartością siarki nadmiar w okresie ciąży jest czynnikiem ryzyka poronień nawykowych, wewnątrzmacicznej śmierci płodu oraz wad cewy nerwowej. Powstaje w wyniku przemiany metioniny wcyklu kwasu foliowego.


Cykl kwasu foliowego- najważniejszy szlak w komórkach ludzkich, do jego prawidłowego przebiegu niezbędna jest aktywna forma kwasu foliowego, witaminy B6, B12 oraz cholina jako źródło reszt metylowych. Główne funkcje cyklu to produkcja składowych nici DNA czyli kwasów nukleinowych, reakcje metylacji nici DNA i RNA poprzez dostarczanie reszt metylowych, metabolizm homocysteiny (eliminacja nadmiaru z moczem lub ponowne przekształcenie w metioninę).


Donor grup metylowych - związek, który w wyniku reakcji enzymatycznych oddaje grupę metylową (-CH3)Składniki odżywcze wpływają na proces metylacji zasad w DNA:

- służąc jako donory grup metylowych (cholina, kwas foliowy, metionina);

- wpływając na aktywność enzymatyczną metylotransferaz (selen);


Polimorfizm genowy to występowanie różnorodnych odmian danego genu, co w konsekwencji może prowadzić do różnic w budowie i działaniu białka kodowanego przez ten gen. Najczęściej odnosi się do punktowej mutacji jednego nukleotyduw sekwencji kodującej białka.


Przykład: Polimorfizm enzymu szlaku folianów - reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR). Polimorfizm odnosi się do zamiany cytozyny na tyminę (ekson 4 677C>T), co skutkuje zmianą w sekwencji białek kodujących (zastąpienie alaniny, waliną) i częściową utratą aktywności enzymu. Nosicielstwo genotypu homozygotycznego zmutowanego 677TT oraz heterozygotycznego 677CT MTHFR skutkuje obniżoną zdolnością przetwarzania folianów do aktywnej formy zresztą metylową. To może skutkować poważnymi zaburzeniami w syntezie DNA oraz zwiększonym stężeniem homocysteiny.


Epigenetyka (epi- ponad, genami) jest relatywnie młodą dziedziną nauki, która dotyczy zmian w odczytywaniu kodu genetycznego wywoływanych nie poprzez zmianę sekwencji DNA, ale poprzez modulowanie ekspresji genów m.in. przez przyłączanie grup metylowych, acetylowych do nici DNA lub histonów.

Gen - jest odcinkiem łańcucha DNA składającego się z kwasów nukleinowych, która zawiera pewną liczbę nukleotydów,których sekwencja stanowi informację genetyczną, warunkującą syntezę określonych białek (biosynteza białka) lub cząstek kwasu RNA, co w dalszej konsekwencji w toku skomplikowanych ciągów reakcji prowadzi do wykształcenia się określonej cechy organizmu.


nić DNA

Allel to jedna z wersji genu w określonym miejscu na chromosomie homologicznym. Allele tego samego genu różnią się jednym lub kilkoma nukleotydami, pochodzą od matki oraz od ojca. Występowanie więcej niż jednej wersji danego genu określa się jako polimorfizm.


Chromosomy homologiczne - chromosomy o tym samym kształcie i wielkości, zawierają podobną informację genetyczną,czyli geny. Geny te jednak mogą występować w innych postaciach, czyli allelach. Jeden chromosom w parze pochodzi od ojca, a drugi od matki. W jądrze komórkowym ssaków znajduje się informacja genetyczna ścisłe upakowana w formie 23par chromosomów, które stanowią genotyp człowieka. Jest to stały zestaw genów odziedziczonych po przodkach,pochodzących zarówno od strony matki, jak i ojca.


Wyspy CpG – to fragmenty nici DNA z dużą ilością cytozyny (jednego z nukleotydów budujących nić DNA), do tych fragmentów może przyłączać się grupa metylowa. W całym genomie ok. 70-80% wysp jest już zmetylowanych, niemniej jeśli metylacja nastąpi w obrębie fragmentu nazwanego promotorem, który odpowiada za inicjację procesu transkrypcji,wpływa to na poziomu odczytywania danego fragmentu genu, a co za tym idzie obniżoną lub zahamowaną produkcję kodowanego przez niego białka.